一、生物制藥專屬：冷水機(jī)的 4 大核心功能特性

生物制藥（微生物發(fā)酵、疫苗生產(chǎn)、生物制劑純化）對(duì)溫度精度、無(wú)菌環(huán)境要求嚴(yán)苛，溫度波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致微生物失活（如酶活性下降）、疫苗效價(jià)降低，甚至引發(fā)雜菌污染，直接影響藥品質(zhì)量與患者安全。專用生物制藥冷水機(jī)通過(guò)無(wú)菌控溫與低溫保護(hù)設(shè)計(jì)，滿足 GMP、FDA 等法規(guī)要求，保障藥品生產(chǎn)過(guò)程合規(guī)性與產(chǎn)品穩(wěn)定性。

1. 微生物發(fā)酵罐恒溫控制

針對(duì)生物制藥中的微生物發(fā)酵（如青霉素發(fā)酵、胰島素工程菌培養(yǎng)），冷水機(jī)采用 “發(fā)酵罐夾套 - 內(nèi)盤(pán)管雙冷卻系統(tǒng)”，可將發(fā)酵溫度穩(wěn)定控制在 30±0.2℃（不同微生物適配不同溫度，如大腸桿菌發(fā)酵適配 37±0.2℃），溫度波動(dòng)≤±0.1℃。發(fā)酵過(guò)程中，微生物代謝會(huì)產(chǎn)生大量熱量（熱負(fù)荷可達(dá) 50-100kW），若溫度超過(guò) 32℃會(huì)導(dǎo)致工程菌代謝紊亂（產(chǎn)物濃度下降 30%）。例如在重組人胰島素發(fā)酵中，冷水機(jī)通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)發(fā)酵液溫度，動(dòng)態(tài)調(diào)整冷卻流量（1.5-2.5m3/h），可使發(fā)酵液中胰島素前體濃度提升至 2.5g/L 以上（傳統(tǒng)冷卻僅 1.8g/L），且雜菌污染率≤0.1%，符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）對(duì)發(fā)酵過(guò)程的要求。

2. 疫苗生產(chǎn)低溫冷藏保護(hù)

疫苗生產(chǎn)（如新冠疫苗、流感疫苗）中，疫苗原液、半成品需在 2-8℃環(huán)境下儲(chǔ)存，溫度超過(guò) 8℃會(huì)導(dǎo)致疫苗效價(jià)下降（如 mRNA 疫苗每升高 1℃，效價(jià)半衰期縮短 20%），低于 2℃則會(huì)因結(jié)冰破壞疫苗結(jié)構(gòu)。冷水機(jī)采用 “疫苗冷藏庫(kù)雙級(jí)冷卻系統(tǒng)”：一級(jí)通過(guò)冷卻盤(pán)管控制庫(kù)內(nèi)空氣溫度，二級(jí)通過(guò)疫苗儲(chǔ)存架嵌入式冷卻管維持疫苗包裝溫度，將庫(kù)內(nèi)溫度穩(wěn)定在 5±0.5℃，且溫度均勻性≤±0.3℃。例如在流感疫苗半成品儲(chǔ)存中，低溫保護(hù)可使疫苗效價(jià)保持率達(dá) 95% 以上（儲(chǔ)存 3 個(gè)月），遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)冷藏的 80%，確保疫苗出廠時(shí)符合《中國(guó)藥典》對(duì)效價(jià)的規(guī)定，避免因溫度波動(dòng)導(dǎo)致的疫苗報(bào)廢。

3. 生物制劑純化工藝控溫

生物制劑（如單克隆抗體、重組蛋白）純化需通過(guò)層析柱、超濾系統(tǒng)，純化過(guò)程中溫度需穩(wěn)定在 20-25℃，溫度過(guò)高會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性（活性下降 50%），過(guò)低則會(huì)使緩沖液黏度增加（純化效率降低）。冷水機(jī)采用 “純化系統(tǒng)多回路控溫”：通過(guò)冷卻套控制層析柱溫度（22±0.3℃），通過(guò)板式換熱器控制超濾系統(tǒng)溫度（25±0.3℃），同時(shí)配備 “緩沖液預(yù)熱聯(lián)動(dòng)” 功能，將緩沖液溫度提前調(diào)節(jié)至與純化系統(tǒng)一致（溫差≤0.2℃），避免溫度沖擊導(dǎo)致的蛋白聚集。例如在單克隆抗體制備中，穩(wěn)定的純化溫度可使抗體純度提升至 99.5% 以上（電泳純度），活性回收率達(dá) 90%，符合生物制劑對(duì)純度與活性的嚴(yán)苛要求。

4. 無(wú)菌與防污染設(shè)計(jì)

生物制藥車間為 A 級(jí) / B 級(jí)無(wú)菌區(qū)，冷水機(jī)接觸藥品或工藝介質(zhì)的部件均采用 316L 不銹鋼（表面電解拋光，粗糙度 Ra≤0.4μm），管路接口采用衛(wèi)生級(jí)快裝卡箍（無(wú)死角，便于 CIP/SIP 清潔）；冷卻介質(zhì)（注射用水，符合《中國(guó)藥典》注射用水標(biāo)準(zhǔn)）通過(guò) 0.22μm 微孔過(guò)濾，且配備 “在線滅菌（SIP）模塊”，可通過(guò) 121℃飽和蒸汽對(duì)管路滅菌 30 分鐘，確保無(wú)菌狀態(tài)（微生物限度≤1CFU/100mL）。同時(shí)，設(shè)備電氣部件采用防爆設(shè)計(jì)（Ex d IIB T4 Ga），避免電火花引發(fā)溶劑蒸汽燃燒，符合生物制藥車間安全要求。

二、生物制藥冷水機(jī)規(guī)范使用：5 步操作流程

生物制藥對(duì)藥品安全性與合規(guī)性要求極高，冷水機(jī)操作需兼顧無(wú)菌規(guī)范與工藝精度，以生物制藥專用水冷式冷水機(jī)為例：

1. 開(kāi)機(jī)前無(wú)菌與系統(tǒng)檢查

? 無(wú)菌檢查：?jiǎn)?dòng) SIP 模塊對(duì)冷卻管路滅菌（121℃，30 分鐘），滅菌后通過(guò)無(wú)菌取樣檢測(cè)管路內(nèi)微生物（符合無(wú)菌要求）；用 75% 醫(yī)用酒精擦拭冷水機(jī)表面，確保無(wú)粉塵、微生物殘留；

? 系統(tǒng)檢查：確認(rèn)冷卻介質(zhì)（注射用水）液位達(dá)到水箱刻度線的 90%，檢測(cè)水泵出口壓力（穩(wěn)定在 0.3-0.5MPa），查看發(fā)酵罐夾套、冷藏庫(kù)冷卻管接口密封狀態(tài)（無(wú)滲漏）；通過(guò)電導(dǎo)率儀檢測(cè)注射用水質(zhì)量（電導(dǎo)率≤2.1μS/cm，25℃），不達(dá)標(biāo)則啟動(dòng)純化系統(tǒng)（多效蒸餾 + EDI）處理。

1. 分工序參數(shù)精準(zhǔn)設(shè)定

根據(jù)生物制藥不同工序需求，調(diào)整關(guān)鍵參數(shù)：

? 微生物發(fā)酵：發(fā)酵罐冷卻水溫 30±0.2℃（按微生物類型適配），水流速度調(diào)至 1.5-2.5m3/h，開(kāi)啟 “發(fā)酵溫控” 模式，設(shè)定溫度偏差報(bào)警閾值 ±0.1℃；

? 疫苗冷藏：冷藏庫(kù)空氣溫度 5±0.5℃，儲(chǔ)存架冷卻管水溫 3±0.3℃，水流速度調(diào)至 1.0-1.5m3/h，開(kāi)啟 “低溫保護(hù)” 模式，溫度低于 2℃時(shí)自動(dòng)啟動(dòng)加熱補(bǔ)償；

? 生物制劑純化：層析柱冷卻水溫 22±0.3℃，超濾系統(tǒng)水溫 25±0.3℃，水流速度調(diào)至 0.8-1.2m3/h，開(kāi)啟 “緩沖液聯(lián)動(dòng)” 模式，緩沖液溫度與系統(tǒng)溫差≤0.2℃；

? 設(shè)定后開(kāi)啟 “權(quán)限分級(jí)” 功能，僅 GMP 認(rèn)證人員可調(diào)整參數(shù)，操作記錄自動(dòng)上傳至藥品生產(chǎn)追溯系統(tǒng)（MES），滿足 FDA 21 CFR Part 11 數(shù)據(jù)合規(guī)要求。

1. 運(yùn)行中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與記錄

通過(guò)冷水機(jī) “生物制藥監(jiān)控平臺(tái)”，實(shí)時(shí)查看各工序溫度、冷卻介質(zhì)質(zhì)量、微生物限度等數(shù)據(jù)，每 5 分鐘記錄 1 次（形成藥品生產(chǎn)原始臺(tái)賬）。若出現(xiàn) “發(fā)酵溫度波動(dòng)報(bào)警”（多因冷卻夾套結(jié)垢），需暫停發(fā)酵，用檸檬酸清洗劑（濃度 2%）清洗夾套，恢復(fù)后小批量試發(fā)酵（10L 發(fā)酵液）檢測(cè)微生物生長(zhǎng)曲線；若疫苗冷藏庫(kù)溫度偏高（超過(guò) 8℃），需檢查冷卻盤(pán)管是否結(jié)霜，啟動(dòng)除霜功能（熱風(fēng)除霜，溫度≤10℃），同時(shí)檢測(cè)疫苗效價(jià)（確保效價(jià)保持率≥90%）；若純化過(guò)程中蛋白活性下降（多因溫度過(guò)高），需降低層析柱冷卻水溫 1-2℃，重新進(jìn)行純化實(shí)驗(yàn)。

2. 批次生產(chǎn)后無(wú)菌維護(hù)與清潔

每批次生物制藥生產(chǎn)完成后，需按規(guī)范操作：

? 停機(jī)維護(hù)：先關(guān)閉發(fā)酵罐、純化系統(tǒng)等設(shè)備，待冷卻介質(zhì)溫度降至常溫（25-30℃）后，關(guān)閉壓縮機(jī)，10 分鐘后關(guān)閉水泵與 SIP 模塊，切斷總電源；

? 無(wú)菌清潔：?jiǎn)?dòng) CIP 系統(tǒng)對(duì)冷卻管路進(jìn)行清潔（80℃注射用水循環(huán) 30 分鐘 + 0.1% 氫氧化鈉溶液循環(huán) 20 分鐘 + 注射用水沖洗至中性），清潔后進(jìn)行 SIP 滅菌；對(duì)發(fā)酵罐夾套、冷藏庫(kù)冷卻管進(jìn)行死角檢查，確保無(wú)殘留藥液；

? 性能檢測(cè)：檢測(cè)冷卻介質(zhì)（注射用水）電導(dǎo)率與微生物限度，校準(zhǔn)溫度傳感器（溯源至國(guó)家計(jì)量院藥品專用標(biāo)準(zhǔn)），更換 CIP 系統(tǒng)過(guò)濾器濾芯。

1. 特殊情況應(yīng)急處理

? 冷卻介質(zhì)污染：立即停機(jī)，關(guān)閉與生產(chǎn)設(shè)備的連接閥，排空污染介質(zhì)并按危廢規(guī)范處理，用 CIP 系統(tǒng)對(duì)管路進(jìn)行 3 次清潔 + SIP 滅菌，重新注入合格注射用水并檢測(cè)；已生產(chǎn)的藥品需進(jìn)行額外無(wú)菌與活性檢測(cè)，不合格產(chǎn)品全部報(bào)廢；

? 突然停電：迅速關(guān)閉冷水機(jī)總電源，斷開(kāi)與發(fā)酵罐、疫苗冷藏庫(kù)的連接 —— 發(fā)酵罐需立即啟動(dòng)備用發(fā)電機(jī)（30 秒內(nèi)恢復(fù)供電），維持?jǐn)嚢枧c冷卻；疫苗冷藏庫(kù)需覆蓋保溫層，防止溫度升高；恢復(fù)供電后，先啟動(dòng)純化系統(tǒng)制備合格注射用水，再逐步啟動(dòng)冷水機(jī)，對(duì)停電前生產(chǎn)的藥品進(jìn)行全項(xiàng)檢測(cè)；

? 滅菌失?。?/span>SIP 后微生物超標(biāo)）：立即暫停生產(chǎn)，排查滅菌參數(shù)（如溫度是否達(dá)到 121℃、時(shí)間是否足夠 30 分鐘），更換損壞的 SIP 部件（如溫度傳感器、蒸汽閥），重新進(jìn)行 SIP 滅菌與微生物檢測(cè)，合格后方可恢復(fù)生產(chǎn)，已接觸未滅菌管路的藥品需全部銷毀。

三、生物制藥冷水機(jī)維護(hù)與選型要點(diǎn)

? 日常維護(hù)：每日清潔設(shè)備表面與傳感器，檢測(cè)冷卻介質(zhì)電導(dǎo)率與微生物限度；每 8 小時(shí)記錄發(fā)酵溫度、疫苗冷藏溫度數(shù)據(jù)；每周啟動(dòng) CIP/SIP 系統(tǒng)對(duì)管路清潔滅菌 1 次；每月校準(zhǔn)溫度傳感器與無(wú)菌檢測(cè)儀；每季度對(duì)壓縮機(jī)進(jìn)行維護(hù)（更換醫(yī)用級(jí)潤(rùn)滑油），清理?yè)Q熱器表面污垢（使用生物制藥專用除垢劑）；每年對(duì)管路進(jìn)行壓力測(cè)試（保壓 0.5MPa，30 分鐘無(wú)壓降），評(píng)估無(wú)菌狀態(tài)；

? 選型建議：微生物發(fā)酵選 “發(fā)酵專用恒溫冷水機(jī)”（控溫 ±0.1℃），疫苗冷藏選 “低溫?zé)o菌冷水機(jī)”（控溫 2-8℃），生物制劑純化選 “多回路控溫冷水機(jī)”（支持層析柱 + 超濾系統(tǒng)）；大型生物制藥廠建議選 “集中供冷 + 分布式無(wú)菌系統(tǒng)”（總制冷量 50-100kW，支持多車間并聯(lián)）；選型時(shí)需根據(jù)產(chǎn)能與工藝需求匹配（如年產(chǎn) 100 萬(wàn)支疫苗需配套 30-40kW 冷水機(jī)，1000L 發(fā)酵罐需配套 20-25kW 冷水機(jī)），確保滿足生物制藥高無(wú)菌、高精度需求，保障藥品安全與療效。